基于肠促胰素的血糖控制：今后 50 年的发展

肠效小肠素在（Incretin）是一类在食物糖类颗粒性刺激下，由十二指肠内新陈新陈代谢细胞内合含有泌的新陈代谢，可通过推动β细胞内的小肠岛素在新陈新陈代谢、必需性α细胞内不适当的小肠升糖素在新陈新陈代谢、延缓胃排空及必需性血糖等多个途径直接参与机体高血压波形恒定。

在无论如何的十年里，基于肠效小肠素在的疗程药性物，以外小肠高高血压素在样小分子 1（GLP-1）小分子GABA和二小分子基小分子酶（DPP-4）抑药品，更是佳了对 2 改型缺血性结核病的整体管理。现之以前的疗程必需以外长效 GLP-1 小分子GABA、GLP-1 抗病毒和框架小肠岛素在以分开百分比组合的混搭药品以及静脉内嵌的可依然输注 GLP-1 小分子GABA的微改型渗透到阀门。

更进一步，偏高施打或吸入 GLP-1 抗病毒有无论如何沦为表象。此外，偏高施打效 GLP-1 新陈新陈代谢剂如通过 G 细胞内多肽小分子、核法尼醇 X 小分子（FXR）以及 G 细胞内多肽胆汁酸特异性小分子（TGR5）现之以前仍在深入研究之以前。

GLP-1 与其它肾脏新陈代谢如 YY 小分子、小肠高高血压素在、胃泌素在、反之亦然效小肠岛素在（GIP）、肠效小肠酶小分子、小肠泌素在，毛细血管活性肠小分子（VIP）以及脑垂体腺苷酸环化酶特异性小分子（PACAP）的联结无论如何增大 GLP-1 增大高血压和腰城外的物理现象。基于肠效小肠素在疗程在其它行业的广为理应用也受到日渐多的关注，如 1 改型缺血性结核病、糖新陈代谢反常、糖尿病、多囊卵巢综合征、非酒精性脂肪性肺炎（NAFLD）和非酒精性脂肪败血症（NASH）、甚至脑继发病变等层面。

因此，在更进一步几年基于肠效小肠素在的疗程无论如何并不局限 2 改型缺血性结核病。这书评是 Diabetologia 周报「更进一步 50 年」活动评论家第四部里面的一篇，以纪念活动 Diabetologia 周报开办五十周年（1965–2015）。

基于肠效小肠素在疗程的「以前世和今生」

基于肠效小肠素在疗程的转改型是降糖新药性物框架深入研究非常出乎意料且不具备代表性的例子。在人体深入研究里面找，偏高施打和本品后小肠岛素在新陈新陈代谢的增大量不尽相同，随后找这一物理现象的缘故是肠效小肠素在 GIP 和 GLP-1 的关键作用。深入研究者制取和制取了这些小分子新陈代谢并通过本品至 2 改型缺血性结核病病者，由此找了 GLP-1 的降糖活性。便，DPP-4 抑药品被确并不认为大大提高催化作用 GLP-1 的直接途径。

时至今日，有不尽相同并不一定的 DPP-4 抑药品可以适用，尽管其结构和药性代动力学有所劣异性，但这些衍生物的药性效学适理应性和医学大体上相似。各种 GLP-1 抗病毒就有别于不尽相同的延长模式（如交换、羧酸侧链、配体多肽脱氧核糖核酸以及制取基于微球的缓效药品）。

一般而言，GLP-1 抗病毒可以分为短效（主要遏制餐后高血压）和长效（24 时长俱备活性、主要遏制空腹高血压及减少餐后高血压波动）两种药品。不尽相同 GLP-1 抗病毒和 DPP-4 抑药品的适理应性使得基于肠效小肠岛素在的疗程极为既有。

基于肠效小肠素在疗程的以前途：现之以前必须看着的

GLP-1 小分子GABA行业最近的转改型主要集里面在长效药品（即每周或更是长时间注射一次）和变得便捷的给药性的系统及注射笔设备。现之以前，各种一周一次 GLP-1 小分子GABA无论如何被引进或受制于医学飞行次测试之以前。鉴于其疗程玻璃窗狭窄，度量为降糖敏感度和胃十二指肠副关键作用之间的平衡点，相比原有的衍生物，更进一步的长效 GLP-1 小分子GABA大幅度大大提高治果而副关键作用减少或许不太无论如何。

其它以外静脉内嵌的微改型渗透到阀门，必须紧接著 6 个月或更是长时间无罪释放康拉德那小分子。另外，有些第三世界有 GLP-1 抗病毒和框架小肠岛素在以分开百分比混搭的组合剂。这种混搭药品与个别衍生物相比优势在于整体上能更是佳地遏制糖类血红细胞内（HbA1c）且较 GLP-1 小分子GABA单药性疗程焦虑副关键作用显现显露率更是偏高。

与开发长效衍生物/药品的转改型趋势相较理应，进一步阐述其疗程商业价值甚至短效 GLP-1 抗病毒对于遏制餐后高血压也将沦为热点。更进一步衍生物的同位素在较短效药品更是短均 1 ~2 h，这些衍生物无论如何作为长效 GLP-1 小分子GABA或抗病毒对框架小肠岛素在疗程的补充。短效 GLP-1 抗病毒的一个以致于是焦虑和呕吐的显现显露率更是高。现之以前，一周一次的偏高施打 DPP-4 抑药品也正在深入研究里面。

基于肠效小肠素在疗程的以前途：现之以前还仍未看着的

给药性的新途径

本品 GLP-1 必须基本上使高血压恢复正常，且 GLP-1 抗病毒不具备过强的降高血压物理现象，但皮射仍不能使许多病者高血压恢复正常。经过DPP-4 抑药品疗程，HbA1c

其它给药性步骤以外：吸入药品，但肺里面 GLP-1 的暂时性细胞内分裂物理现象无论如何容许这种步骤；呼吸道或消化道给药性，无论如何无论如何有所阐述，但不太无论如何在医学实践里面广为理应用；GLP-1 反之亦然进入人体循环的系统（如腹腔或本品）的给药性途径在更进一步无论如何需进一步阐述。

增强催化作用 GLP-1 新陈新陈代谢是更进一步值得阐述的方式而。现之以前针对十二指肠 L 细胞内 G 细胞内多肽小分子（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的方式而实际上必须遏制高血压，但遏制高血压直接的衍生物安全性性劣。其它必需以外糖类预承受，主要是细胞内质含有。事实上，戒烟疗程后催化作用 GLP-1 溶解度增大了约 5 – 10 倍，这强烈支持性刺激催化作用 GLP-1 新陈新陈代谢的理论依据，但是现之以前还仍未找理想的性刺激 L 细胞内新陈新陈代谢 GLP-1 的步骤。

可以想象，在更进一步 50 年，基因疗程无论如何超出一个广为的医学广为理应用水平。通过基因疗程新科技，小肠高高血压素在原通过基因疗程新科技（如利用腺病毒）转移到其它并不一定的细胞内无论如何会避免催化作用 GLP-1 新陈新陈代谢增多。

GIP 小分子GABA和必需性剂

由于其必须增强餐后性刺激小肠岛素在新陈新陈代谢的生理关键作用，GIP 已被并不认为作为一个潜在的降糖药性物。然而，不尽相同于 GLP-1，GIP 在 2 改型缺血性结核病病者里面效小肠岛素在新陈新陈代谢关键作用并不相较来说，甚至有报导 GIP 必须增大小肠高高血压素在水平。在高高血压动物模改型里面，化学修饰的 GIP 抗病毒不具备一定的降高血压物理现象，但并很难在 2 改型缺血性结核病病者里面开展次测试。

同时，在啮齿类动物模改型里面，GIP 必需性剂必须更是佳小肠岛感伤阻止糖尿病转改型，但同样地，这类化物也已经在缺血性结核病或糖尿病病者里面开展次测试。鉴于 GIP 在推动小肠岛素在新陈新陈代谢和脂肪沉积层面不存在均无论如何的物理现象，我们不能肯定 GIP 小分子GABA或必需性剂能发挥疗程关键作用。

双/亚基

除了 GLP-1 ， GIP 和其他小分子类新陈代谢也有降糖关键作用。在动物模改型里面，特异性小肠高高血压素在小分子必须更是佳糖尿病和小肠岛素在抵挡。虽然 GIP 和小肠高高血压素在在 2 改型缺血性结核病和糖尿病病者里面的医学疗程里面或许并很难展示显露显露足以的证据，但在再次的将来这些新陈代谢与 GLP-1 联用无论如何沦为一种在此之后疗程方式而。通过产生混搭小分子，各种小分子可以亚基特异性或阻断。如胃泌酸恒定素在不均能特异性 GLP-1 也能特异性小肠高高血压素在小分子。混搭小分子的制取使药性物对不尽相同小分子的反之亦然全局。

三重GABA可关键作用于 GLP-1、GIP 和小肠高高血压素在小分子。实际上来说，牵头小分子的关键作用无论如何不错，然而，由于个体新陈代谢关键作用的复杂性以及每种小分子副关键作用的变换，微调混搭小分子结构使腰城外和高血压遏制超出最佳敏感度仍不具备一定的同样。另外的一个同样是医学以前深入研究向医学深入研究的过渡期，由于不存在物种的劣异性，在人体里面需微调与不尽相同小分子反之亦然之间的平衡点以超出最佳敏感度。

来自十二指肠的其它药性物疗程抗肿瘤

尽管 GIP 和 GLP-1 已被确并不认为最重要的不具备肠效小肠素在关键作用的新陈代谢，其它十二指肠来源的颗粒也直接参与了糖和能量波形恒定，从而沦为更进一步的疗程抗肿瘤。如来源于 L 细胞内的新陈代谢小分子 YY（PYY）不具备过强的必需性血糖的物理现象，无论如何为疗程糖尿病和 2 改型缺血性结核病备有另外的途径。无论如何，由胃ε细胞内新陈新陈代谢的生长素在，必须推动杀戮。

因此，拮抗生长素在的关键作用无论如何沦为增大腰城外的直接方式而。其他肾脏新陈代谢，如胃泌素在、小肠泌素在、消化道拉长素在、毛细血管活性肠小分子以及脑垂体腺苷酸环化酶特异性小分子在生理溶解度下可以性刺激小肠岛素在新陈新陈代谢。因此，实际上这些新陈代谢可以用于 2 改型缺血性结核病的疗程。

最近有深入研究声称，高溶解度胆汁酸与 GLP-1 溶解度增大和高血压更是佳有关，无论如何是通过特异性十二指肠内新陈新陈代谢 L 细胞内的 FXR 和 TGR5 发挥关键作用。因此，这些小分子也无论如何沦为通过增大 GLP-1 的新陈新陈代谢超出疗程目的的潜在抗肿瘤。就此，日渐多的证据声称十二指肠菌群的改变必须严重影响小肠岛感伤和新陈代谢。因此，恒定十二指肠细菌的组合而成也无论如何沦为更进一步 2 改型缺血性结核病的疗程方式而。

从戒烟疗程疗程经验里面找的药性物疗程方式而

有大量 2 改型缺血性结核病病者通过外科疗程使缺血性结核病缓解，因此，有医生提显露外科疗程可以作为 2 改型缺血性结核病病者甚至一些病态糖尿病病者的有利的疗程方式而。但受制于介入疗程城外疗程期的死亡率安全性、转化成经常性及其它中风，我们并不并不认为在更进一步 50 年戒烟疗程将一直转改型沦为一种广为广为理应用疗程大步骤。然而，现之以前的戒烟疗程必须导师之前的深入研究，即复制术后体外的的新陈代谢推移无论如何会的药性物疗程方式而。

到现之以前为止，深入研究重点在于肠效小肠素在 GIP 和 GLP-1。阐述戒烟疗程后缺血性结核病缓解的必需性无论如何有助证实其它潜在的温和疗程方式而的因素在。这些必需性以外肾脏新陈代谢新陈新陈代谢的改变、胃十二指肠转化成和胆汁酸新陈新陈代谢以及十二指肠菌群的推移。此外，十二指肠新陈新陈代谢的细胞内生物体，如成纤维细胞内介素在 19 和 21，无论如何特异性戒烟疗程后高血压的更是佳。适用药性理学步骤找疗程避免其它生物体的推移无论如何会进一步帮助更是佳高血压和腰城外。

基于肠效小肠素在疗程的安全性问题

关于抑止心动过速（均 GLP-1 小分子GABA）的依然安全性性，再次发生小肠腺炎、小肠腺癌、甲状腺癌、败血症、消化道炎和脑干衰竭（saxagliptin 的一项实验里面）的潜在安全性就有引述。然而，在这层面信息就此仍推测显露良好的安全性收入比。

基于肠效小肠素在疗程的更进一步用药

现之以前，基于肠效小肠素在的疗程主要局限 2 改型缺血性结核病，但各种深入研究无论如何推测显露这些药性物在其它用药层面有极为广阔的以前途。基于肠效小肠素在疗程更进一步的一个确实用药为糖耐量受损（IGT）或空腹高血压受损（IFG）。就有引述对于糖尿病和糖新陈代谢受损的成年人，GLP-1 小分子GABA必须预防缺血性结核病的再次发生，疗程时间最少持续 1 或 2 年。

同时，也有在在飞行次测试高亮 DPP-4 抑药品对糖新陈代谢紊乱的个体有潜在的更是进一步。但 IFG 或 IGT 并很难公并不认为其实的结核病，因而也很难正因如此的药性物疗程指征，这也是这类成年人药性物疗程的主要阻碍。鉴于缺血性结核病和 IFG/IGT 的度量有所主观，这种较无论如何的分类步骤在更进一步需反思。

断奶缺血性结核病病史的男士、多囊卵巢综合征男士、其它 2 改型缺血性结核病的高危成年人以及另一类结核病 NAFLD 和 NASH 也无论如何从肠效小肠素在疗程里面获益。

现之以前，糖尿病的再次发生和流行无论如何超出了病毒性的程度。GLP-1 小分子GABA最近在均第三世界被核准用于疗程糖尿病，之前也有更是多这层面的广为理应用。GLP-1 小分子GABA原有的施打和剂改型能否增大腰城外将验证其为糖尿病的理理应疗程步骤。这种疗程的潜在更是进一步（依然腰城外增大、阻止缺血性结核病和缺血性结核病中风以外缺血性惨案）需在大改型医学实验里面进一步验证。但结核病早期的成年人展示显露显露的更是进一步无论如何并不在晚期组织细菌感染无论如何转改型到不可逆转时显现显露。

最近的一些深入研究声称，可以作为 1 改型缺血性结核病病者小肠岛素在疗程的辅助疗程更是佳病者高血压遏制。这种牵头疗程在更进一步 50 年到底必须一直适用还将各不相同在其它层面到底有所改进，如免疫疗程或连接点小肠岛素在给药性的系统。

基于肠效小肠素在疗程的各种缺血性结局的深入研究现之以前正在开展。如果这些深入研究结果推测有缺血性层面的获益，即使高血压很难相较来说劣异性，基于肠效小肠素在的药性物无论如何在肺癌疗程里面广为理应用广为。然而，到现之以前为止完成的缺血性结局飞行次测试仍未推测显露 DPP-4 抑药品有相较来说的脑干人身安全关键作用，均缘故无论如何是深入研究新设计、病者必需和飞行次测试持续时间的普遍性。依然疗程或 GLP-1 抗病毒到底也展示显露如此从以前还尚不具体。

就此，脑继发病变更进一步无论如何沦为基于肠效小肠素在疗程的一个用药。大量的深入研究证实，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他脑继发结核病的动物模改型里面表征和基本功能取得更是佳。最近，也有引述帕金森病病者的记忆和运动障碍也有所更是佳，从而高亮基于肠效小肠素在化学疗法在这一行业的疗程商业价值。

如何进一步大大提高肠效小肠素在行业更进一步的深入研究？

自 GLP-1 首次确并不认为小肠岛素在效泌剂已无论如何 30 年。许多脑科学的认识和疗程步骤来自于一些框架深入研究。然而，有关 GLP-1 广为的遗传学物理现象里面许多新问题将在更进一步取得答案。更进一步 50 年，我们希望看着更是多基于 GLP-1 及系统性小分子适理应性的疗程步骤，随着用药的范城外扩展而不再均限于降糖疗程，根据病者的需必需最佳的疗程步骤。无论如何无论如何显现显露了许多充满活力的结果，更进一步一些意料之外的找无论如何变得推动该行业的进一步转改型。

查看信息压缩地址

编辑： 杨茜